GENETICA Y CELULAS MADRE EN ESCLEROSIS MULTIPLE
La EM es una enfermedad inflamatoria e inmunológica del SNC que afecta fundamentalmente a la sustancia blanca en los primeros estadios, pero en la que tras un periodo variable con brotes y regresión parcial de las lesiones y de los defectos neurológicos, va a producirse una degeneración axonal progresiva que va a ser la causa de una discapacidad progresiva, llevando a algunos pacientes a una importante invalidez y en muchos casos a la postración en silla de ruedas o incluso al encamamiento definitivo sin posibilidades de recuperación.
Dos lineas de investigación sobresalen entre otras y vamos a comentarlas, ya que los primeros resultados para el conocimiento de la enfermedad y su posible tratamiento son altamente esperanzadores.
ESTUDIOS GENETICOS EN EM (GWS)
La prevalencia de EM en individuos de raza blanca que habitan las regiones templadas es de 1/1000, y el 20% de los afectos tienen antecedentes familiares de la enfermedad . Diferentes estudios de agregación familiar han confirmado y cuantificado el aumento del riesgo a padecer la enfermedad en parientes de individuos afectados . Este estudio, entre otros, ponen de manifiesto la influencia de los factores genéticos en la etiología de la enfermedad.
El riesgo de padecer la enfermedad aumenta con la proximidad genética de forma clara, a 1 de cada 500 en las formas familiares, 1 de cada 25 si es un hermano y uno de cada 3 si se trata de gemelos monocigóticos . Por el contrario, el riesgo para hermanos adoptados de padecer la EM, es el mismo que el de la población general.
El hecho de que existan pacientes que padecen la enfermedad pero no presentan síntomas, ha dificultado la valoración real de la carga genética en la trasmisión de la enfermedad o su susceptibilidad.
Los primeros esfuerzos en identificar factores genéticos de susceptibilidad a EM establecieron la asociación de esta patología a los genes del complejo mayor de susceptibilidad HLA-A3 (Naito et al. 1972), -B7 (Jersild et al. 1972) y -DR7 . Actualmente estos genes son conocidos como HLA-A3, -A7 y LD-7a respectivamente estando todos en desequilibrio de unión dentro del complejo mayor de histocompatibilidad. Estudios más detallados en esta región han identificado el alelo HLA-DRB1*1501 como causativo de la asociación observada.
El modesto riesgo de padecer la enfermedad que confiere este alelo hace suponer la existencia de otros factores genéticos adicionales de susceptibilidad a EM. El modo de herencia en las enfermedades complejas como la EM, si existe, no es apreciable y además, se espera que desde un punto de vista genético sea un subconjunto de alelos (de baja penetrancia) combinados entre sí (epistasis) y/o con factores medioambientales (interacciones gen – medio ambiente) los que confieran el riesgo a padecer la patología (modelo multifactorial o complejo).
La hipótesis de enfermedades comunes / variantes genéticas comunes, establece que los factores genéticos involucrados en las patologías complejas (como es el caso de la esclerosis múltiple) deben tener una frecuencia poblacional elevada y una penetrancia baja. La extensión de esta hipótesis, efectuada por Becker (2004), indica además, que estos factores de susceptibilidad genéticos pueden ser inespecíficos. Es decir, pueden existir rutas moleculares en enfermedades clínica o patológicamente relacionadas.
El proyecto que se esta realizando en varios centros por diversos grupos de investigadores trata de demostrar ambas hipótesis aplicando metodologías de rastreo completo del genoma a fenotipos de EM y técnicas estadísticas novedosas (HFCC) que permitirán elucidar el componente epistático de los factores genéticos en estudio y su relación con el fenotipo en estudio. De esta manera aislaremos biomarcadores predictivos comunes para esta enfermedades y un conjunto de rutas metabólicas susceptibles de intervención terapéutica y profiláctica.
Estos estudios permitirán además de profundizar sobre la posible causa de la enfermedad, buscar marcadores genéticos que puedan predecir la evolución de la enfermedad, el pronóstico o incluso la respuesta al tratamiento.
CELULAS MADRE MESENQUIMALES
La respuesta al tratamiento con inmunomoduladores en la EM RR es incompleta ya que solo responde un 30% de los pacientes tratados y de forma parcial . La utilización de inmuno-supresores, como el natalizumab o la mitoxantrona, puede aumentar la eficacia de la terapéutica, pero un grupo de pacientes evoluciona desfavorablemente a pesar de todo y el aumento de la discapacidad en pocos años va a llevar a los pacientes a la silla de ruedas y posteriormente a la postración completa con encajamiento crónico, añadiendose graves problemas cognitivos y complicaciones sistémicas, secundarias a los defectos de movilidad, alteraciones sensitivas, inestabilidad, trastornos del control esfinteriano e infecciones intercurrentes.
En un grupo importante de pacientes con EM, de al menos el 10%, la progresión de la discapacidad y a pesar de la utilización de todos los recursos previos, nos hace presagiar esta situación irreversible, cuando la discapacidad ha superado la EDSS de 5.5. A partir de ese momento cualquier terapéutica va a requerir un efecto que no sea puramente antiinflamatorio, y que pudiera recuperar lesiones completamente desmielinizadas con gran componente axonal.
Las células madre se definen como células proliferativas con capacidad de autoreproducirse, dando lugar a células hijas geneticamente idénticas, y además tienen capacidad, pero a la vez son capaces de producir progresivamente en su progenie, una restricción progresiva en su linaje, con capacidad de producir células especializadas. Las células madre mas representativas y por ende conocidas, son las células madre embrionarias (CME), que derivan de la masa interna embrionaria.
Las fuentes de células madre que se están estudiando para utilizar en enfermedades neurodegenerativas incluyen las células pluripotenciales, como las células madre embrionarias (CME), derivadas por las crestas de las gonadas fetales , pero también de forma mas restingida de otras fuentes de células madre neurales fetales o del SNC de adultos . También se han utilizado células made mesenquimales derivadas de la médula osea de la sangre o del cordón umbilical y liquido amniótico.
En el cerebro se han encontrado células multipotentes, precursores de células neurales con caracteristicas de células madre somática, con capacidad de regenerar neuronas, astroglía y oligodendroglia . En el cerebro adulto es frecuente encontrar celulas progenitoras de oligodendrocitos . En las fases iniciales de la enfermedad es frecuente encontrar remielinización espontanea en las placas crónicas de EM.
La investigación terapéutica en la EM se centra hoy en día en buscar, además de un mejor control de la fase inflamatoria, en abrir nuevos campos de tratamiento, y entre estos los de estimular la remielinización a partir de los progenitores de oligodendrocitos que pueden ser los existentes, pero que en los casos mas evolucionados requieren la implantación de progenitores de oligodendrocitos exogenos y que han demostrado ser de utilidad en estudios realizados en animales de experimentación, utilizando celulas madre embrionarias o derivadas de adulto humano.
Las claves del tratamiento con células madre se pueden resumir en los siguientes puntos:
1.-Las terapias basadas en células madre neurales o precursores de células neurales pueden limitar el daño neural promoviendo directa o indirectamente neuroprotección via inmunomodulación o via remielinización.
2.-Los precursores de células gliales, inyectados por via intravenosa o intratecal pueden contribuir a la remielinización cuando se situan en areas de desmielinización.
3.-Losprecursores de células neurales, inyectados por via intratecal pueden tener un efecto periférico inmunomodulador.
4.-En este momento se debe ya considerar la posibilidad de realizar ensayos clínicos con células madre o precursores de células neurales para tratar a pacientes con formas secundariamente progresivas de la EM, que no hayan respondido al tratamiento con inmunomoduladores convencionales.
5.-Todos los ensayos clínicos deben ser registrados y sometidos a los comites éticos y de investigación.
6.-Se debe evitar que los pacientes acudan a clínicas que no reunan las condiciones científicas necesarias.
Existen problemas claves, que pueden poner en peligro el éxito la implantación de células precursoras de oligodendrocitos, por una parte que el ambiente inflamatorio puede destruir o inhibir la maduración de las células precursaros de oligodendrocitos. También es posible que sea necesario utilzar inmunosupresores y antinflamatorios. Por otra parte la localización múltifocal de las lesiones en la EM hace que sea necesario plantear una implantación también múltiple en la EM, pero según estudios recientes en modelos animales las células madre, inyectadas por vía sistemica migran a las lesiones inflamatorias desmielinizantes, convirtiendose algunas de ellas en precursores de oligodendrocitos y remielinizando axones . La mayoria de las células sin embargo permanecen indiferenciadas y actuan como supresoras de mecanismos inflamatorios.
Ha llegado el tiempo que sin descuidar la investigación básica, se comience a aplicar los datos obtenidos a la investigación clínica y por tanto a los pacientes de EM. No debemos olvidar que una vez asegurada la seguridad de estos tratamientos estamos obligados a intentar paliar los efectos que la EM ha producido en estos pacientes y estos enfermos no tienen un tiempo indefinido de espera, sino que lo tienen mas bien muy limitado.
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